Karel Guth se narodil v roce 1883. Studoval na gymnáziu v Praze, potom na právnické fakultě Univerzity Karlovy. Spíše ho ale zajímaly dějiny a začal studovat dějiny umění a obecný dějepis.

Po ukončení studia pracoval od roku 1915 v Zemském památkovém úřadě v Praze, od roku 1917 v historicko-archeologickém oddělení Národního muzea. Tam se nesmírně zasloužil o rozšíření sbírek a o jejich nové uspořádání podle vývojového hlediska. V roce 1935 se habilitoval z dějin umění. Získal velkou muzejní praxi, kterou pak mohl využít jako zemský muzejní inspektor pro Čechy i jako učitel muzejnictví na Státní škole archivní. Od roku 1919 byl také činný ve Svazu českých muzeí.

Specializoval se na dějiny počátků české architektury v 10. a 11. století a tak se dostal k archeologii. Je znám významnými archeologickými výzkumy českých středověkých památek. Dovedl sloučit praktické zkušenosti archeologie s teoretickými znalostmi a položil tak základy vědecky podložené historické archeologie.

Karel Guth řídil vykopávky na Vyšehradě, pracoval na výzkumech ostrovského kláštera u Davle, vedl archeologický průzkum Pražského hradu od roku 1925 až do své smrti do roku 1943.
Byl členem Archeologické komise při České akademii věd a umění.
Kromě raného středověku se také věnoval českému stavitelství. Napsal studii o pravděpodobné podobě někdejší kaple Betlémské v Praze a o paláci Příchovských na Příkopě v Praze. Psal také články s umělecko-historickou tematikou do různých odborných časopisů.

Karel Guth zemřel 21. 9. 1943.